近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）团队在血液学领域著名期刊《血液》在线发表文章，首次揭示转运核糖核酸（tRNA）假尿苷修饰影响红细胞生成的关键机制，并验证了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制剂能改善环形铁粒幼细胞性贫血（MLASA）患者的红细胞生成及贫血症状。
假尿苷修饰是细胞中最常见的核糖核酸（RNA）修饰形式，其异常水平与MLASA、线粒体肌病、乳酸酸中毒等多种疾病密切相关。不过，假尿苷修饰对红细胞生成的具体影响尚未明确，MLASA也缺乏有效治疗手段。
研究团队对一例伴有MLASA患者进行相关基因测序后发现，该患者携带假尿苷合成酶PUS1基因突变。通过构建携带该基因突变的MLASA患者源性诱导多能干细胞（MLASA-iPSCs）、CRISPR-Cas9原位修复株，以及建立相应的基因突变小鼠模型，研究团队揭示了MLASA-iPSCs和MLASA小鼠红细胞分化异常的关键机制是线粒体功能障碍和蛋白质合成受损。
研究团队发现，突变体PUS1导致线粒体部分tRNA假尿苷修饰丧失、丰度下降，即使补充与呼吸链或血红素合成相关的线粒体补充剂也不能有效促进红细胞分化。研究团队经过分析还发现，mTOR信号通路存在大量异常活化。在此基础上，研究人员使用mTOR抑制剂雷帕霉素促进了MLASA-iPSCs的红细胞分化，并在小鼠模型中观察到治疗效果。研究团队在临床使用雷帕霉素治疗也显著改善了MLASA患者贫血症状。
“此工作不仅揭示了线粒体中假尿苷修饰在红细胞生成过程中的新角色，而且为治疗MLASA和其他可能与线粒体功能障碍相关的贫血症提供了新途径。”该论文共同通讯作者之一、中国医学科学院血液病医院主任医师施均说。
